Аутосомно-рецессивные болезни: общие сведения
Известно более 1600 таких болезней. Поскольку экспрессия рецессивного аллеля в присутствии нормального аллеля невозможна, больные всегда являются гомозиготными по рецессивному аллелю. Если болезнь определяется экспрессией двух разных генов, детерминирующих один и тот же признак, больной может быть дигетерозиготен по двум рецессивным аллелям. Летальные рецессивные гены редко встречаются в природных популяциях.
Признаки аутосомно-рецессивных болезней проявляются только у гомозигот или смешанных гетерозигот, то есть когда изменены оба аллеля одного гена. Различают фенотипических гомозигот (больных), которые могут быть как гомозиготами, так и смешанными гетерозиготами , и молекулярных гомозигот с идентичными мутациями в обоих аллелях.
Аутосомно-рецессивные болезни чаще всего обусловлены дефектами ферментов , реже - дефектами структурных белков . Именно поэтому многие врожденные нарушения обмена веществ попадают в эту группу болезней.
Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола.
Для рецессивных генов характерна полная пенетрантность и высокая экспрессивность. Фенотипический полиморфизм выражен в меньшей степени, чем при аутосомно-доминантном наследовании.
Проявление аутосомно-рецессивного заболевания у ребенка здоровых родителей может быть следствием вновь появившейся мутации рецессивного аллеля. Подтвердить это можно только путем молекулярно-генетического исследования хромосом родителей. Если такое исследование недоступно, оба родителя считаются гетерозиготами.
По определению, аллель, вызывающий аутосомно-рецессивную болезнь, находится на одной из 44 аутосом, поэтому заболеванию подвержены и мужчины, и женщины.
Чаще всего в семье есть только один больной, но в некоторых семьях их несколько, напимер:
- родители здоровы;
- больны только родные братья или сестры (происходит горизонтальное наследование - вертикального наследования обычно нет);
- мужчины и женщины болеют одинаково часто, за исключением болезней, ограниченных полом;
- кровное родство родителей повышает риск заболевания у детей.
Многообразие рецессивных аллелей и обязательное наличие двух мутантных аллелей для проявления признаков заболевания определяют особенности аутосомнорецессив-ного наследования:
- чем реже встречается мутантный аллель в популяции, тем больше вероятность, что больные - дети от близкородственных браков ;
- если оба родителя - носители одного аутосомно-рецессивного аллеля, вероятность, что их дети будут больны, составляет 25%, гетерозиготны (носители) - 50% и здоровы (не унаследуют мутантный аллель) - 25%;
- если один из родителей болен, а другой гетерозиготен, то вероятность заболевания для каждого из их детей составляет 50%, как при доминантном наследовании;
- если у обоих родителей имеется одинаковая рецессивная болезнь, то все их дети будут больны.
Проявления аутосомно-рецессивных болезней в целом более однородны, чем проявления доминантных болезней, и первые чаще диагностируют в детском возрасте. Однако многие аутосомно-рецессивные заболевания проявляются лишь у взрослых, в том числе гемохроматоз , недостаточность альфа1-антитрипсина , гемоглобинопатии , некоторые формы гиперлипопротеидемий и лизосомные болезни накопления с поздним началом .
Поскольку вероятность заболевания такова, что у родителей- гетерозигот только один из четырех детей будет больным, аутосомно-рецессивные болезни в семье встречаются относительно редко, особенно если семьи невелики.
Рассмотрим, например, 16 семей, в которых оба родителя - гетерозиготы по одной рецессивной болезни, такой, как муковисцидоз . Если в каждой семье по два ребенка, то по теории вероятности в 9 из 16 семей больных детей не будет, в 6 семьях будет по одному больному и одному здоровому ребенку, и только в одной семье оба ребенка будут больны.
Из-за тенденции к снижению числа детей в семье врачи обычно наблюдают единичные случаи рецессивной болезни в семье и могут не распознать ее наследственный характер. Однако характерная клиническая картина рецессивных болезней и возможность их выявления с помощью биохимических или молекулярно-генетических исследований помогают поставить правильный диагноз, даже если другие члены семьи здоровы.
Наследование аутосомно-рецессивных болезней может быть ограничено полом, например мужской псевдогермафродитизм при недостаточности 5альфа-редуктазы .
Болезнь, обусловленная рецессивным генетическим дефектом, может не проявляться во всех поколениях одной семьи (родители и дети пробанда часто здоровы). Вероятность аутосомно-рецессивной болезни у ребенка составляет:
- 100%, если оба родителя гомозиготны по рецессивному гену;
- 50%, если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по рецессивному гену;
- 25%, если оба родителя гетерозиготны по рецессивному гену;
- повторный риск рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей также составляет 25%. Носителями рецессивного аллеля являются примерно две трети здоровых детей таких родителей. Вероятность наличия у обоих родителей одного и того же рецессивного аллеля возрастает при браках между родственниками (особенно при кровно-родственных браках). У супружеских пар, в которых один родитель с неизвестным генотипом здоров, а второй является гетерозиготой, риск рождения больного ребенка невелик. Однако риск значительно возрастает, если брак близкородственный или если мутантный рецессивный ген сильно распространен среди населения (например, в случае муковисцидоза или фенилкетонурии ).
Большинство эндокринных болезней, связанных с дефицитом гормонов , врожденные нарушения метаболизма белков и синтеза гликогена , а также лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно. Наследственные нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов и различные формы ВГКН - примеры аутосомно-рецессивных болезней, при которых гиперплазия эндокринных желез развивается вторично (вследствие нарушения механизмов отрицательной обратной связи). Успешность лечения аутосомно- рецессивных болезней зависит от точности диагноза. Для многих болезней этой группы разработаны молекулярно-генетические пробы на гетерозиготность (носительство мутантных генов) и методы пренатальной диагностики.
