Паркин
Паркин играет роль в одном из основных этапов метаболизма клетки - протеасомной деградации белков . Многие клеточные белки коньюгируют с мультимерами убиквитина , вследствие чего наступает деградация белков в протеосомах . Конъюгация белков с мультимерами убиквитина представляет собой каскадную реакцию, сопровождающуюся взаимодействием с Е1-убиквитинактивирующим ферментом, Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом и Е3-убиквитинлигазой. Shimura H. в своих исследованиях показал, что паркин обладает активностью Е3-убиквитинлигазы ( Shimura H.,2000 ). Утрата ферментативной активности паркина сопровождается накоплением неубиктивированного субстрата. В мозге здоровых людей паркин является частью стабильного белкового комплекса, включающего гликозилированную изоформу альфа-синуклеина ( Sp22 ). У больных с аутосомно-рецессивной ювенильной формой паркинсонизма в нейронах, несущих как протяженные делеции экзонов гена PARK2, так и миссенс мутации, блокируется ассоциация паркина с субстратом Sp22, обусловливая накопление гликозилированной формы альфа-синуклеина в цитоплазме нейронов ( Shimura H.,2001 ).
Паркин убиквитинизирует и G-связанный трансмембранный белок, именуемый как паркин-ассоциированный белок , подобно рецептору эндотелина (Pael-R) . Мутационно поврежденная форма белка паркина теряет свою нормальную ферментативную функцию, что сопровождается накоплением неструктурированной, нерастворимой формы белка Pael-R в мозге больных ( Imai Y.,2001 ).
Третьим белком, проходящим процесс убиквитинизации, является пресинаптический белок CDCrel-1 , экспрессирующийся в клетках центральной нервной системы ( Zhang Y.,2000 ). Полагают, что он участвует в ингибировании процесса группировки пресинаптических везикул в плазматической мембране и последующего экзоцитолиза. Паркин-опосредованная убиквитинизация и деградация этого белка с опровождается повышенным выбросом нейромедиаторов. Мутации в гене PARK2 инактивируют этот процесc.
Паркин участвует и в процессе убиквитинизации белка синфилина-1 , взаимодействующего с альфа-синуклеином ( Chung K.K.,2001 ). Коэкспрессия альфа-синуклеина, синфилина-1 и паркина обусловливает формирование убиквитин-позитивных цитоплазматических включений, аналогичных тельцам Леви . Мутации в гене паркина инактивируют процесс убиквитинизации синфилина-1 и формирование цитоплазматических включений. Инактивация гена паркина повышает чувствительность клеток к нарушению протеосомальных функций вследствие экзогенной экспрессии альфа-синуклеина. Это является моделью ювенильной формы паркинсонизма, обусловленном мутационным поражением гена паркина. Вследствие этого у больных ферментативная активность белка или полностью блокируется или очень низка.
