E3 убиквитин лигаза (паркин)
Структурно-функциональный анализ PARK2 гена и белка паркина показал, что этот белок является Е3 убиквитин лигазой и входит в RBR семейство убиквитин лигаз ( Marin E et al, 2004 )( рис. 9 ). Непосредственной функцией паркина является перенос убиквитина с убиквитин-коньюгирующего фермента (Е2) на специфичные субстраты. Кроме приведенных на рис. 9 белков субстратами паркина являются тубулин , p38 субъединица аминоацил-тРНК синтетазы и, что особенно важно, белки с полиглутаминовыми повторами (например, атаксин 3 ) ( Tsai et al, 2003 ). Это говорит о том, что недостаточность паркина может вести к гибели клетки по самым разным механизмам. Так, в случае тубулина может играть роль токсичность мономерных форм тубулина , в протеолизе которых паркин играет важную роль ( Ren et al, 2003 ). Взаимодействие паркина с субстратами идет за счет RING-IBR-RING доменов белка , кодируемых экзонами 7-11 гена паркина. Именно этот участок гена парикна позволяет отнести его к RBR семейству убиквитин лигаз ( Marin Е, Ferrus А, 2002 ).
N-концевая область паркина, кодируемая экзонами 1 и 2, содержит убиквитин-подобный домен ( Sakata et al, 2003 ), который взаимодействует с Rpt 6 и Rpn10 субъединицами протеасом . С-концевой конец, кодируемый экзоном 12 домен паркина содержит мотив, взаимодействующий с PDZ мотивом кальций ( Fallon et al, 2002 ). Это взаимодействие обеспечитвает синаптический транспорт паркина . Кроме этого в состав паркина входят паркин- специфичный домен UPD , кодируемый экзонами 4-6 ( Kahle et al, 2000 ), а также чувствительный к каспазе 1 и каспазе 8 домен (он кодируется экзоном 3)( Kahns et al, 2003 ). Точная роль этих двух доменов не установлена - но выявление в экзонах 3-6 при болезни Паркинсона достаточно большого числа миссенс мутаций говорит об их функциональной важности.
Убиквитин-зависимая система протеолиза: деградация белков
Убиквитин-активирующий фермент (E1) белок
