IAP (XIAP, ингибиторы белков апоптоза)

Поскольку активация каспаз приводит к необратимым последствиям, их активность тщательно регулируется. В этом принимают участие ингибиторы белков апоптоза (inhibitors of apoptosis proteins, IAPs). Впервые обнаруженные у бакуловирусов [ Grook, ea 1994 ] гомологи IAP найдены у всех эукариот, от дрожжей до млекопитающих [ Hay, ea 1995 ].

У млекопитающих обнаружено восемь представителей этого семейства, каждый из которых содержит от одного до трех 70-аминокислотных участков, называемых BIR-доменами (baculoviruses inhibitor of apoptosis repeat domains) [ Uren, ea 1996 ].

Кодируемый X-xpoмосомой IAP (XIAP) [ Miller, ea 1999 ] и клеточные ингибиторы апоптозных белков (cellular inhibitors of apoptosis protein; cIAPl , cIAP2 ) содержат каждый три N-концевых BIR-домена и С-концевой RING -домен (really interesting new gene) [ Joazeiro, ea 2000 ]. Эти белки ингибируют каспазу-3 , каспазу-7 , каспазу-9 [ Deveraux, ea 1997 ]. BIR-домены целенаправленно связываются с каспазами, блокируя их активные сайты [ Huang, ea 2001 ]. С-Концевой RING-домен обеспечивает деградацию каспаз [ Yang, ea 2003 ] благодаря своей убиквитинлигазной активности [ Joazeiro, ea 2000 ]; 76-аминокислотный белок убиквитин служит "черной меткой": присоединившие его белки подвергаются протеолизу [ Suzuki, ea 2001 ].

Как все ингибиторы протеаз, XIAP, cIAPl и cIAP2 сами подвержены отрицательной регуляции. В частности, 25 кДа-митохондриальный полипептид Smac/DIABLO (direct IAP-binding protein with low pi), выходя из митохондрий в цитозоль, связывается с ними и нарушает их связывание с каспазами [ Srinivasula, ea 2001 ], ускоряя, таким образом, их активацию [ Nicholson, ea 2001 ]. Также ведет себя Omi/HtrA2 [ Suzuki, ea 2001 ]. При сверхэкспрессии каспаза-3 и каспаза-7 могут сами расщеплять XIAP [ MacFarlane, ea 2002 ].

По последним данным, XIAP, cIAPl и 2 способны противостоять ингибирующему действию Smac/DIABLO, присоединяя к нему убиквитин [ Hu, ea 2003 , Fu, ea 2003 ].

Одна из изоформ Smac/DIABLO, Smac3 , в свою очередь стимулирует присоединение убиквитина к XIAP [ Deveraux, ea 1999 ]. Другой эндогенный ингибитор каспаз, белок FLIP (FLICE-inhibitory protein), связывается с " индуцирующими смерть сигнальными комплексами ", блокируя активацию каспазы-8 и передачу проапоптотического сигнала от "рецепторов смерти" семейства TNFRJ18 ].

NF-kB увеличивает экспрессию ингибиторов апоптоза IAP1 и IAP2 , членов семейства белков IAP (Inhibitors of Apoptosis), блокирующих функцию каспазы 3 , каспазы 6 , каспазы 7 , каспазы 8 , каспазы 9 [ LaCasse, ea 1998 ].

Ссылки:

Все ссылки