Синдром Ретта: корреляции генотип-фенотип, общие сведения
С момента открытия мутаций гена МЕСР2 стало возможным проводить направленное исследование генотип-фенотип корреляций в зависимости как от типа и положения мутаций, так и от особенностей инактивации Х-хромосомы (Х-инактивации) при синдроме Ретта (RTT).
Теоретически, зависимость тяжести болезни от типа ( миссенс , нонсенс , делеция и.т.д.) и положения ( MBD , TRD или в промежуточных областях) мутаций можно представить как функциональное последствие мутаций гена МЕСР2. В связи с чем миссенс-мутации , за исключением тех, которые ведут к потери специфичности взаимодействия белка МеСР2 с CpG сайтами ( Т158М и R133C ) являются, по-видимому, менее тяжелыми по сравнению с нонсенс-мутациями и делециями , приводящими к сдвигу рамки считывания. Нонсенс-мутации и делеции в начале кодирующей области МЕСР2 также, возможно, являются наиболее тяжелыми, а в конце кодирующей области наиболее легкими. Помимо этого, не оценено функциональное значение миссенс-мутаций в TRD ( R306C ) ( Yusufzai, Wolffe, 2000 ).
При изучении мутаций гена МЕСР2 у девочек с классической формой RTT было показано, что мутации являются одной из характеристик данной формы RTT. В связи с этим, можно сказать, что повышенная частота мутаций у детей с классической по сравнению с атипичными формами RTT косвенно свидетельствует о наличии зависимости фенотипа от типа и положения перестроек в гене МЕСР2 ( Bienvenu et al., 2000 ; Auranen et al., 2001 ; Weaving et al., 2003 ). При изучении корреляции генотип-фенотип у детей с классической формой RTT была обнаружена зависимость только между нонсенс-мутациями и двумя клиническими характеристиками ( аномалии дыхания и пониженное содержание гомованилиновой кислоты в спинно-мозговой жидкости) ( Amir и др., 2000b) . Обнаружено также, что сколиоз чаще всего встречается у больных с миссенс-мутациями . Тем не менее, общий показатель тяжести проявления болезни не был связан с типом и положением мутаций гена МЕСР2. Изучение мутаций у детей с такой атипичной формой RTT, как вариант с сохранной речью, показал, что у данных индивидуумов преобладают миссенс- и нонсенс-мутации в конце кодирующей области МЕСР2, что подтверждает предположение о том, что данные мутации приводят к более легкому течению болезни ( Zappella et al., 2001 ). Имеются также данные о том, что мутация R133C в большинстве случаев приводит к варианту с сохранной речью, хотя у всех исследованных наблюдалась неравная Х-инактивация ( Nielsen et al., 2001б ).
Отмечается еще одна характеристика, способная влиять на фенотип, - соматический мозаицизм мутаций гена МЕСР2 у детей с RTT. Были описаны два случая соматического мозаицизма мутаций у детей с RTT, и проведено сравнение с клинической картиной у детей без соматического мозаицизма с такой же мутацией. В результате было обнаружено, что у детей с мозаицизмом по мутациям гена МЕСР2 течение болезни представляется более легким ( Bourdon et al., 2001b ). Тем не менее, данный феномен вряд ли необходимо учитывать, поскольку соматический мозаицизм мутаций в данной работе был обнаружен менее, чем у 2% детей с RTT. Таким образом, соматический мозаицизм мутаций гена МЕСР2 не может значительно влиять на результаты исследования корреляций между фенотипом, положением и типом МЕСР2 мутаций при RTT.
Анализ зависимости фенотипа от особенностей мутаций гена МЕСР2 не позволил определить каких-либо четких корреляций, что связано с модифицирующим влиянием на фенотип такого феномена, как инактивации хромосомы X ( Amir et al., 2000b ; Weaving et al., 2003 ).
В связи с тем, что изучение корреляций генотип-фенотип у девочек с RTT представляется крайне сложным из-за влияния на манифестацию и течение болезни процесса Х-инактивация , ряд исследователей попытались изучить зависимость клинических проявлений и особенностей мутаций гена МЕСР2 у мальчиков. В ходе изучения корреляций генотип-фенотип у мальчиков разными группами ученых были получены противоречивые результаты. Так, в работе Zeev и др. (2002) авторы сумели установить определенные корреляции генотип-фенотип в рамках одной семьи. Но анализ других исследований показал, что у мальчиков с нонсенс-мутациями и делециями определить корреляции генотип-фенотип не удается ( Ravn et al., 2003 ). Таким образом, несмотря на то, что изучение корреляций генотип-фенотип у мальчиков позволяет исключить влияние такого фактора, как Х-инактивация, подобные исследования имеют свои сложности. Основной сложностью изучения влияния мутаций в гене МЕСР2 на фенотип у мальчиков является исключительная гетерогенность клинических проявлений. Ярким примером может служить мутация A140V , которая встречается у мальчиков с нервно-психическими заболеваниями разной тяжести ( Moog et al., 2003 ). В значительной степени на течение болезни влияет также наличие соматического мозаицизма по мутациям гена МЕСР2 ( Clayton-Smith et al., 2000 ) или наличие мозаичной формы синдрома Клайнфельтера ( Vorsanova et al., 1996 ; Vorsanova et al., 2001b ). Таким образом, наибольший интерес в свете проблемы зависимости генотипа от МЕСР2 мутаций представляет сравнительный анализ рекуррентных мутаций (кроме A140V ) и тяжести проявления болезни у мальчиков. В литературе описаны четыре случая Т158М мутаций у мальчиков. При наличии полной и мозаичной формы синдрома Клайнфельтера данная мутация приводила к фенотипу RTT , полностью удовлетворявшему всем обязательным диагностическим критериям ( Hoffbuhr et al., 2001 ; Leonard et al., 2001 ), в то время как, при отсутствии клона 47,XXY мутация Т158М приводила к тяжелой форме врожденной энцефалопатии , несовместимой с жизнью ( Villard et al., 2000 ; Lynch et al., 2003 ). Ha примере мутации Т158М можно видеть, что несмотря на все сложности изучения влияния мутаций в гене МЕСР2 на фенотип у мальчиков, определение корреляций генотип-фенотип в данной группе больных вполне возможно.
Другой немаловажной проблемой для корректного изучения корреляций генотип-фенотип является создание систем оценки фенотипа. В настоящее время наиболее распространенной системой оценки тяжести течения RTT является система, разработанная международным консорциумом по клиническому описанию случаев RTT ( Kerr et al., 2001 ), а также комплексная система оценки фенотипа при RTT, созданная в ходе изучения генотип-фенотип корреляций группой исследователей из Англии ( Cheadle et al., 2000 ). Тем не менее, изучение корреляций генотип- фенотип с применением этих систем оценок показало достаточно противоречивые результаты. Было показано, что миссенс-мутации приводят к более легкому течению болезни по сравнению с нонсенс-мутациями , локализированными в TRD , а нонсенс-мутации в начале кодирующей области гена, в свою очередь, приводят к еще более тяжелому течению болезни, чем нонсенс-мутации в TRD ( Cheadle et al., 2000 ). Тем не менее, в большинстве работ, использовавших подобные или собственные системы оценок, созданные на базе этих систем, не получено определенных данных при изучении зависимости фенотипа от положения и типа мутаций гена МЕСР2 ( Amir et al., 2000b ; Bienvenu et al., 2000 ; Huppke et al., 2000 ; Auranen et al., 2001 ; Nielsen et al., 2001a ; Weaving et al., 2003 ). Изменения кодирующей области гена МЕСР2 не всегда приводят к RTT, что, в свою очередь, делает сложным проведение корреляций генотип-фенотип в зависимости от перестроек в гене МЕСР2 ( Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003 ). Поэтому предлагается проводить генотип-фенотип корреляции преимущественно у детей с классической формой RTT, и увеличивать количество учитываемых данных при описании фенотипа ( Percy, 2001 ).
Таким образом, можно сделать вывод о том, что основной проблемой изучения корреляций генотип-фенотип в зависимости от положения и типа мутаций гена МЕСР2 является необходимость модификации старых или создание новых систем оценок тяжести фенотипа, а также не менее важной особенностью проведения корреляций генотип-фенотип при RTT является влияние инактивации хромосомы X.
