БАС (боковой амиотрофический склероз): моногенные формы
БДН в основном является спорадическим заболеванием, семейные формы выявлены не более чем у 10% больных. В настоящее время при анализе семейных случаев БДН выявлено 10 локусов, связанных с развитием моногенных форм заболевания табл. 2 . Семейные случаи БДН клинически и генетически гетерогенны и могут наследоваться по аутосомно - доминантному, аутосомно- рецессивному и Х-сцепленно ( Shaw P., 2005 ) ( табл. 3 ).
Наиболее часто развитие семейной формы БДН связано с мутациями в гене SOD1 локус ALS1 . Роль этого гена в патогенезе БДН в свете теории оксидантного стресса будет подробно рассмотрена ниже.
Один из вариантов ювенильного БДН описан в ряде тунисских семей. Заболевание характеризовалось ранним началом в среднем в возрасте 10 лет, рецессивным наследованием и очень медленным прогрессированием. Hentati et al было выявлено сцепление данной формы заболевания с локусом хромосомы 2q33-q35 (локус ALS2 ). Позже было показано, что развитие заболевания обусловлено мутациями в новом гене алсина , картированном в этом локусе ( Hadano S et al, 2001 , Yang Y et al, 2001 ). Этот ген транскрибируется с образованием 2 видов мРНК, кодирующих белки размером 1657 и 396 аминокислот. Мутация, найденная в тунисских семьях с ювенильным БДН, представляет собой делецию 1 п.н. А в 3 экзоне гена, которая затрагивает оба транскрипционных варианта. Делеция приводит к сдвигу рамки считывания и преждевременному образованию стоп кодона ( Yang Y et al, 2001 ). Мутации гена алсина идентифицированы не только при ювенильном БДН, но и при семейном первичном боковом склерозе. Это заболевание, как и боковой амиотрофический склероз относится к группе болезней двигательного нейрона и отличается более мягким фенотипом, медленным прогрессированием спастического паралича с вовлечением несколько других групп мышц .
В семье из Саудовской Аравии со случаями ювенильного первичного бокового склероза найдена мутация гена алсина , представляющая собой гомозиготную делецию 2 п.н. в 9 экзоне гена. Мутация приводит к сдвигу рамки считывания и преждевременному образованию стоп кодона за делеционным сайтом. При этом делеция затрагивает только длинный транскрипт ( Yang Y et al, 2001 ).
Было сделано предположение, что мягкий фенотип заболевания первичный боковой склероз связан с тем, что найденная мутация затрагивают только длинный белковый продукт. Продукт гена ALS2 белок алсин может быть отнесен к белкам регуляторам GTPаз.
Локус ALS3 описан в большой европейской семье с аутосомно- доминантным наследованием БДН с поздними сроками начала заболевания, в которой было выявлено сцепление заболевания с хромосомой 18q21 с максимальным значением лод балла 4,5. Для этого локуса первичный молекулярный дефект до настоящего времени не установлен ( Hand CK et al, 2001 ). В семье из 11 поколений прослеживается начиная с 17 века доминантная форма ювенильного БДН с медленным прогрессированием патологического процесса, тяжелые мышечные поражения отмечаются с 50- 60 годам локус заболевания, названный ALS4 , расположен на хромосоме 9q34 ( Chancle PF, 1998 ). Недавно было показано, что эта форма заболевания вызывается мутациями в гене сенатаксина - белка с молекулярной массой 303 кД с точно не известной функцией.
Сенатаксин не имеет существенной гомологии с известными белками и содержит только один известный функциональный домен - домен ДНК . В связи с этим возможно, что сенатаксин регулирует процессы обмена РНК в клетке. Мутации в гене сенатаксина приводят к развитию БДН и другого наследственного заболевания - атаксии-окуломоторной апраксии типа 2 ( Chen et al, 2004 , Moreira et al, 2004 ). Но это заболевание относится к аутосомно-рецессивным и характеризуется другим спектром мутаций.
ALS5 - наиболее часто встречающаяся форма рецессивного БДН, идентифицирована в разных этнических группах из Северной Африки, Южной Азии и Европы. Клинические проявления этой формы заболевания сходны с другой рецессивной формой БДН- ALS2. При генетическом анализе обнаружено сцепление с маркерами в хромосомной области 15q15.1-q21.1. Ген заболевания и первичный молекулярный дефект до настоящего времени не установлены ( Hentali A., 1997 ).
Х-сцепленный доминантный БДН с типичными клиническими и патоморфологическими признаками был обнаружен в одной большой американской родословной. Каузативный ген пока не обнаружен ( Siddique T et al, 1998 ).
Последним был картирован локус ALS8 , ответственный за развитие как классической формы бокового амиотрофического склероза, так и ювенильного вялотекущего варианта заболевания. Данная форма заболевания обусловлена мутациями в VAPB гене (синаптобревин ассоциированного мембранного белка) ( Nishimura AL et al, 2004 )
Таким образом, моногенные формы связаны с белками, вовлеченными в процесс оксидантного стресса и в процессы внутриклеточного транспорта различных белков и органелл.
