Тромбин: влияние на активность транскрипционных факторов
Тромбин способен непосредственно влиять на активность регуляторов транскрипции и их экспрессию [ Edmead, ea 1999 ]. Большинство факторов, индуцируемых тромбином, имеет в структуре своих регуляторных участков кВ-последовательность , служащую для взаимодействия с NF-кВ . Участки связывания NF-кВ присутствуют в регулируемых тромбином генах Е-селектина , МСР-1 , PAI-1 и с-mус , а также цитокинов ( INF , IL-3 , IL-6 , IL-8 , G-CSF ), адгезивных молекул ( ICAM-1 , VCAM-1 ) и вазорегуляторных молекул ( NOS ) [ Nakajima, ea 1994 , Shin. ea 1999 ]. Активация NF-кВ тромбином, реализующаяся в пролиферации культивируемых сосудистых ГМК , опосредована взаимодействием фермента с PAR-1 [ Maryama, ea 1997 ]. Обработка этих клеток антисмысловым олигонуклеотидом к р65 NF-кВ приводила к ингибированию пролиферации ГМК, стимулируемой тромбином [ Autieri, ea 1995 ]. Стимуляция ГМК агонистом рецептора тромбина ( TRAP ) и основным фактором роста фибробластов ( FGFb ) вызывала деградацию 1кВальфа и активацию NF-кВ [ Hoshi, ea 2000 ]. Реакция зависит от активности ERK1 /2, поскольку ингибитор МАР-киназ подавлял транскрипционную активность NF-кВ и пролиферацию ГМК. Видимо, ERK1/2 играют важную роль в активации NF-кВ, индуцируемой тромбином. Промотор гена PAR-1 содержит регуляторные участки АР-2 и Spl [ Schmidt, ea 1996 ]. Регулятор Spl значительно понижает активацию промотора PAR-1 в культуре эндотелиальных клеток сосуда [ Wu, ea 1998 ]. Помимо выявления участков NF-кВ в регулируемых тромбином генах показано также функциональное соответствие между воздействием тромбина и экспрессией некоторых перечисленных генов. Так, тромбин после активации PAR-1 запускает экспрессию ICAM-1 в эндотелиальных клетках через сайт NF-кВ в промоторе и последующую адгезию лейкоцитов [ Rahman, ea 1999 ]. Он также индуцирует экспрессию Р- и Е-селектинов , VCAM-1 и секрецию хемокинов [ Kaplanski, ea 1998 ].
Тромбин, активируя PAR-1, стимулирует экспрессию IL-8 в клеточной линии моноцитов человека и экспрессию IL-6 и G-CSF в синовиальных фибробластах при ревматоидном артрите [ Shin. ea 1999 , Suk, ea 1999 ].
