Канцерогенез вирусный: общие сведения
Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей, предложенная еще в 40-х годах Л.И. Зильбером, получила за прошедшие годы многочисленные подтверждения. Теперь очевидно, что хотя вирусы не являются единственной причиной рака, они играют большую роль в этиологии злокачественных заболеваний как у человека, так и у животных. В этом принимают участие различные ДНК- и РНК-содержащие вирусы. Опухоли, у которых вирусы идентифицированы в качестве этиологических факторов, обнаружены у многих видов млекопитающих и птиц. Они способны вызывать трансформацию клеток in vitro и индуцировать опухоли in vivo. В составе этих вирусов идентифицированы либо специальные гены ( онкогены ), продукты которых непосредственно контролируют трансформированный фенотип зараженных клеток, либо гены, продукты которых индуцируют экспрессию других генов, участвующих в контроле пролиферации клеток. Оба типа вирусов представляют собой прекрасную модель для изучения изменений в биологическом поведении клеток в результате взаимодействия различных типов генов. Вирусный канцерогенез имеет ряд существенных особенностей, связанных с привнесением в клетку собственной генетической информации. В случае онкогенных ретровирусов можно утверждать, что они выступают либо в качестве агентов, активирующих клеточные протоонкогены ( слабоонкогенные вирусы ) , либо несут трансформирующие последовательности, ведущие свое происхождение от тех же клеточных протоонкогенов. Причем имеющиеся мутационные различия в кодирующей последовательности вирусного онкогена и клеточного протоонкогена играют существенную роль в повышении его трансформирующей активности ( Ferracini R., Brugge J., 1990 , Tabin C.J., Weinberg R.A., 1985 , Lang M. et al., 1994 ).
Характерной особенностью опухолевых заболеваний, ассоциированных с вирусами, является длительный латентный период, от момента инфекции до проявления заболевания составляющий от 10 до 40 лет.
Хотя вирусы, обладающие онкогенным потенциалом, были выделены у многих животных и птиц, человек представлял в этом плане исключение в течение достаточно длительного периода времени, так как многочисленные попытки выделения вируса при различных опухолях человека заканчивались безрезультатно. Определенный прорыв наметился в начале 80-х годов, когда были выделены как ДНК-, так и РНК-содержащие вирусы, которые по многим критериям можно было охарактеризовать как этиологический фактор данного опухолевого процесса [ Weiss R., 1999 ].
К настоящему времени известно несколько вирусов, которые ответственны за возникновение около 15% всех опухолей человека. К их числу следует отнести вирусы прямого действия - вирусы папиллом , которые являются этиологическим фактором опухолей шейки матки и содержат собственные трансформирующие гены, два типа ДНК- содержащих вирусов - вирус гепатита В , ассоциированный с опухолями печени , и два герпес-вируса - Эпстайна-Барр , ассоциированные с раком носоглотки и лимфомой Беркитта , и вирус герпеса типа 8 , связанный с саркомой Капоши. Известно, что Т-лимфотропный вирус человека (HTLV) индуцирует Т-клеточный лейкоз у взрослых. Вирусы гепатита B (HBV) и вирусы гепатита С (HCV) способствуют развитию карциномы печени, они относится к числу вирусов непрямого действия, поскольку не содержит в своем составе онкогена, а онкогенный потенциал проявляет путем активации клеточных генов, участвующих в процессах пролиферации. Что касается обоих герпес-вирусов, то их структура настолько сложна, что все имеющиеся экспериментальные данные об онкогенном потенциале отдельных участков генома этих вирусов носят пока еще предварительный характер но выяснено, что герпесвирус , ассоциирован с саркомой Капоши (KSHV) , - ретроперитональный фиброматоз .. Идентифицирован также один РНК-содержащий ретровирус - вирус Т-клеточного лейкоза взрослых ( HTLV I ), который охарактеризован как этиологический фактор у больных со сравнительно редким и эндемичным видом лейкоза ( Т-клеточный лейкоз взрослых - ATL ). Этот вирус также не имеет собственного онкогена, но содержит ген, который кодирует несколько белков, способных активировать различные факторы, в том числе цитокины , стимулирующие клетки к активной пролиферации.
Механизм опухолевой конверсии под действием вирусов специфичен для каждого типа вируса, но, как правило, он связан с нарушением функций клеточных генов, участвующих в процессах деления и пролиферации клеток. Это может быть прямая инактивация генов-супрессоров в результате взаимодействия с продуктами вирусных генов, как это имеет место в случае вирусов папиллом, или в результате трансактивирующего действия вирусных генов на клеточные гены, модулирующие пролиферацию клеток, как это имеет место в случае вируса гепатита В и HTLV I. Вирус является инициирующим фактором и для полного проявления онкогенного потенциала вирусных генов необходимы дополнительные генетические изменения в геноме инфицированной клетки, приводящие к формированию моноклональной популяции клеток с неконтролируемой пролиферацией.
За последние годы произошел большой прогресс в изучении механизмов вирусного онкогенеза и его особенностей. К ключевым моментам можно отнести открытие мутационного эффекта вирусов и их онкогенов на геном млекопитающих, сделанное Н.И. Шапиро и его коллегами [ Gorbunova ea 1982 , Baron ea 1992 ], выявление инсерционного мутагенеза, вызываемого внедрением вирусов в геном [ Varmus ea 1982 , Green ea 1988 ], обнаружение влияния, оказываемого продуктами различных вирусных генов на экспрессию клеточных генов [ Steulund ea 1990 , Husain ea 1996 ], и многое др.
Вместе с тем постепенно накапливались данные, указывающие на то, что канцерогенез является многоэтапным процессом .Как правило, к злокачественному перерождению приводит каскад событий, затрагивающий множество различных клеточных и вирусных генов [ Hunter ea 1997 ]. При этом, однако, не всегда понятно, что служит основным сигналом, запускающим данный каскад. Для выяснения молекулярных механизмов онкогенеза в последние годы стали широко использовать такие новые подходы как трансгеноз в сочетании с таргетингом , вычитающую гибридизацию, сравнительную геномную гибридизацию и др. Новые подходы существенно расширили наши представления о данной патологии.
Выяснилось, что вирусы влияют на апоптоз клеток и этим пролонгируют или сокращают их выживание.
Разработаны подходы к созданию вакцин против тех форм рака, где этиологическая роль вирусов гепатита В и папиллом является доказанной ( рак печени и рак шейки матки соответственно). Эти вакцины оказались эффективными в профилактике заболеваний (подтверждено на экспериментальных моделях) и в настоящее время начинают использоваться для вакцинации людей.
