Недостаточность 17альфа-гидроксилазы (0430)

Этиология и патогенез. 17альфа-гидроксилаза - это микросомальный фермент, катализирующий 2 типа реакций:

- Превращение прегненолона и прогестерона соответственно в 17-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон ( 17-гидроксилазная активность).

- Превращение 17-гидроксипрегненолона и 17-гидроксипрогестерона соответственно в дегидроэпиандростерон и андростендион (17,20-лиазная активность).

Единственный ген 17альфа-гидроксилазы ( CYP17 ), расположенный на 10-й хромосоме , экспрессируется как в надпочечниках , так и в яичках . Поскольку при клиническом обследовании трудно разграничить нарушения 17-гидроксилазной и 17,20-лиазной активности, все варианты заболевания традиционно описывают как недостаточность 17альфа-гидроксилазы.

Клиническая картина. Описано более 180 случаев недостаточности 17альфа-гидроксилазы. При этом синдроме одновременно имеются признаки дефицита глюкокортикоидов и дефицита половых гормонов . Из-за дефицита кортизола усиливается секреция АКТГ , что приводит к избыточной секреции 11-дезоксикортикостерона . В результате возникают гипокалиемия и артериальная гипертония . У больных женского пола наблюдается также задержка полового развития , а у больных мужского пола - мужской псевдогермафродитизм . Если заболевание не было выявлено в неонатальном периоде, дети с генетическим мужским полом обычно воспитываются как девочки, так как у них имеются фенотипически нормальные наружные женские половые органы и слепо заканчивающееся влагалище, а яички остаются в брюшной полости или в паховых каналах. Однако у новорожденных с генетическим мужским полом встречаются и наружные половые органы промежуточного типа, что позволяет воспитывать их как мальчиков. У некоторых новорожденных имеется артериальная гипертония . И у мужчин, и у женщин уменьшено или отсутствует подмышечное и лобковое оволосение .

Диагностика. Диагноз недостаточности 17альфа-гидроксилазы устанавливают, если уровень 17-ГКС ( 17альфа-гидроксилированных стероидов ) в моче понижен, а их секреция в ответ на АКТГ или ХГ ослаблена или отсутствует. Наблюдаются низкие базальные и стимулированные АКТГ уровни кортизола (менее 5 и менее 10мкг% соответственно) и альдостерона (менее 111 и менее 278 пмоль/л соответственно) и резко повышенные уровни кортикостерона (в 30-100 раз по сравнению с нормой), 11-дезоксикортикостерона (в 10-40 раз), 18-гидроксикортикостерона (в 10 раз) и 18-гидрокси-11-дезоксикортикостерона (в 30-60 раз). Недостаточность 17альфа-гидроксилазы в яичках подтверждается отсутствием или ослаблением реакции на ХГ. Без лечения уровень альдостерона в сыворотке и АРП обычно снижены вследствие чрезмерной секреции 11-дезоксикортикостерона (это слабый минералокортикоид , вызывающий гиперволемию ).

Генетика. Ген CYP17 клонирован; его нуклеотидная последовательность расшифрована. Молекулярно-генетические исследования свидетельствуют о том, что недостаточность 17альфа-гидроксилазы в большинстве случаев обусловлена точечными мутациями CYP17 . Описаны делеции и дупликации отдельных пар нуклеотидов.

Нарушение 17,20-лиазной активности. Описано 14 случаев (12 мужчин и 2 женщины) сниженной 17,20-лиазной активности при нормальной 17-гидроксилазной активности. У всех больных имелся дефицит половых гормонов , но секреция глюко- и минералокортикоидов оставалась нормальной. У больных женского пола наблюдалась задержка полового развития , а у больных мужского пола - мужской псевдогермафродитизм . При биохимических исследованиях выявили повышение базальных уровней 17-гидроксипрегненолона и 17-гидроксипрогестерона , которые еще более возрастали после стимуляции АКТГ и ХГ. В то же время уровни половых гормонов были снижены и не повышались после стимуляции АКТГ и ХГ. В пубертатном возрасте отмечено повышение уровня ЛГ и ФСГ .

Таким образом дефект 17альфа-гидроксилазы приводит к снижению продукции кортизола в надпочечниках и всех андрогенов и эстрогенов в надпочечниках и половых железах . Больные с генетическим женским полом при рождении имеют женский фенотип, однако в пубертатном возрасте вторичные женские половые признаки не развиваются. Задержка полового развития обусловлена дефицитом андрогенов и эстрогенов . У новорожденных с генетическим мужским полом имеются наружные половые органы промежуточного типа ( мужской псевдогермафродитизм ) либо женский фенотип. При женском фенотипе, когда яички остаются в брюшной полости или в паховых каналах, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки не развиваются и в то же время отсутствуют и внутренние женские половые органы, такая картина определяется тем, что дефицит андрогенов блокирует формирование вольфовых протоков , а нормальная продукция фактора регрессии мюллеровых протоков клетками Сертоли препятствует образованию маточных труб и матки. У больных обоего пола из-за дефицита половых гормонов нарушено половое развитие. Недостаточность 17альфа-гидроксилазы чаще всего выявляют у девочек пубертатного возраста с задержкой полового развития (такие больные обращаются к врачу по поводу отсутствия менструаций и развития вторичных половых признаков). Иногда болезнь диагностируют раньше, обычно в следующих случаях:

- У новорожденной девочки имеется кариотип 46,XY .

- У девочки младшего возраста в паховой грыже или в паховом канале обнаружено яичко.

- У новорожденного или ребенка младшего возраста имеются артериальная гипертония и гипокалиемия (обусловленные избытком минералокортикоидов ).

Значительный избыток 18-гидроксикортикостерона (его концентрация в сыворотке увеличена в 30 раз и более) обеспечивает нормальную реакцию организма на инфекцию и другие виды стресса. Уровень АКТГ в плазме повышен не так сильно, как при других состояниях, сопровождающихся дефицитом кортизона (это объясняется частичным сохранением эффекта отрицательной обратной связи, поскольку 18-гидроксикортикостерон обладает некоторой глюкокортикоидной активностью). Продукция ЛГ и ФСГ из-за дефицита половых гормонов резко повышена.

Лечение. Как и при недостаточности 11бета-гидроксилазы, в препубертатном возрасте необходима заместительная терапия глюкокортикоидами . В пубертатном возрасте начинают заместительную терапию половыми гормонами . У девочек с генетическим женским полом эстрогены вызывают развитие молочных желез, а заместительная циклическая терапия эстрогенами и прогестагенами индуцирует менархе . Если решено сформировать мужской фенотип у ребенка с кариотипом 46,XY , потребуется хирургическое вмешательство. Яички у таких детей могут находиться в брюшной полости, паховом канале или в половых губах. Чтобы сохранить яички, их нужно низвести в мошонку.

Ссылки: