MECP2-Ген: мутации, функциональные последствия мутаций
Преимущественно были исследованы последствия рекуррентных мутаций гена МЕСР2, а также крупных делеций гена Меср2 у мышей.
Изучение функциональных последствий миссенс-мутаций показало, что они приводят к потере селективности белка МеСР2 по отношению к CpG-сайтам, что объясняется локализацией практически всех миссенс-мутаций в MBD . В ходе сравнительного анализа влияния миссенс-мутаций в MBD на функции МеСР2 было выявлено, что мутации Т158М и R133C интенсивнее всех поражают MBD .
Изучение действий нонсенс-мутаций показало, что они, располагаясь между MBD и TRD и в самом TRD , поражают функцию репрессии т и приводят к пониженной стабильности распределения белка МеСР2 в клетке. Сравнительный анализ различных нонсенс-мутаций в TRD не выявил существенных различий.
Интересно отметить, что рекуррентная миссенс-мутация в TRD (R306C) невлияет существенно на функции белка, что ставит вопрос о том, можно ли считать данную перестройку патогенной мутацией ( Yusufzai, Wolffe, 2000 ).
Показано, что крупные делеции гена Меср2 не позволяют нормально развиваться плодам мужского пола в эмбриогенезе у мышей ( Tate et al., 1996 ). Все данные о мутациях в гене МЕСР2 коррелируют с гипотезой о том, что синдром Ретта (RTT) - Х-сцепленное доминантное заболевание с высоким уровнем летальности среди мальчиков ( Thomas, 1996 ). Данные о мальчиках с МЕСР2-мутациями также свидетельствуют о том, что мутации, приводящие к RTT у девочек, совместимы с жизнью у мальчиков лишь при наличии мозаицизма 47,XXY/46,XY ( Vorsanova et al., 2001b ), при полной форме синдрома Клайнфельтера ( кариотип 47,XXY ) ( Schwartzman et al., 2001 ) или при соматическом мозаицизме МЕСР2-мутаций ( Clayton-Smith et al., 2000 ), хотя нельзя исключить наличие тканевого мозаицизама 47,XXY/46,XY у мальчиков с МЕСР2 мутациями, что в большинстве работ не учитывается. Имеется также сообщение о мальчике с МЕСР2-мутацией и кариотипом 46,ХХ , что объясняется совпадением МЕСР2-мутации и транслокации гена SRY ( Maiwald et al., 2002 ). Сообщается, что МЕСР2-мутации у мальчиков составляют примерно 2% из всех форм X-сцепленных умственной отсталости ( Couvert et al, 2001 ), общая частота которых оценивается как 1,8:1000 мужчин ( Chiurazzi et al., 2001 ). Это значит, что нервно-психические заболевания, связанные с МЕСР2-мутациями , являются второй по распространенности Х-сцепленной генетической аномалией у мальчиков после синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X . Несмотря на это, данных о мальчиках с МЕСР2-мутациями не так много. В настоящее время, описано лишь немногим более 30 случаев.
Тип мутаций, кариотип, характерные фенотипические проявления и некоторые генеалогические данные большинства описанных случаев мальчиков с МЕСР2-мутациями приведены в таблице 6 .
Таким образом, мутации гена МЕСР2 у мальчиков не всегда приводят к RTT или реттоподобной клинике. Принято считать, что мутации в этом гене могут приводить к классической и атипичным формам RTT ; врожденной энцефалопатии ; умственной отсталости в сочетании с различными неврологическими отклонениями , сходными с RTT; нервно-психическим заболеваниям , таким как синдром РРМ-Х ( Moog et al., 2003 ). Данные о том, что синдром РРМ-Х вызван мутациями в гене МЕСР2 встречаются только в одной работе ( Klauck et al, 2002 ). Можно предположить, что эта болезнь не связана с данной генетической аномалией. Две рекуррентные мутации при RTT - Т158М и R270X - также встречаются у мальчиков и, чаще всего, приводят к классической или атипичным формам RTT.
Помимо приведенных мутаций, у двух мальчиков с умственной отсталостью были обнаружены S359P и Е397К перестройки и, поскольку они были обнаружены у матерей и сестер в этих семьях, их охарактеризовали как не имеющие существенного влияния на манифестацию болезни ( Moncla et al., 2002 ). Были обнаружены также перестройки T228S , P376S и 378-19delT (интрон 3). Так как последние три были определены у матерей и сестер в сочетании с равной Х-инактивацией, они были признаны непатогенными перестройками последовательности гена МЕСР2 ( Bourdon et al., 2003 ), как и ранее обнаруженная мутация Т197М у мальчика с умственной отсталостью , поскольку была определена у его матери в сочетании с равной Х-инактивацией ( Laccone et al., 2002 ).
Особого внимания заслуживает мутация A140V : в большинстве описанных случаев эта мутация обнаруживается у матерей и сестер больных и в некоторых случаях, даже при равной Х-инактивации, не приводит к каким-либо аномальным фенотипическим проявлениям у женщин. В настоящее время описано 6 семей с данной мутацией (в общей сложности, 17 индивидуумов).
Интересно отметить, что при картировании несиндромальной умственной отсталости MRX79 в участке Xq27.3-Xq28 у пяти двоюродных братьев была обнаружена мутация A140V . Также у их общей бабушки, трех матерей и двух сестер была обнаружена эта же мутация, причем они не имели никаких фенотипических проявлений болезни. Анализ Х-инактивации показал отсутствие ее сдвига ( Winnepenninckx et al., 2002 ). Эти данные свидетельствуют о том, что A140V не влияет на фенотип у женщин. По данным Couvert и др. (2001) о частоте МЕСР2 мутаций у мальчиков, Winnepenninckx и др. (2002) сделали вывод о том, что A140V-мутация является причиной 1% всех форм Х-сцепленной умственной отсталости . Таким образом, данная геномная перестройка является самой распространенной среди МЕСР2 мутаций у мальчиков и является второй по частоте X-сцепленной мутацией после экспансии тринуклеотидных повторов в гене FMR1 , приводящей к синдрому умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X . Данный вывод представляется крайне спорным, в связи с тем, что описано не так много больных с этой мутацией и фенотипические проявления, связанные с данной мутацией, в большой степени варьируют. Помимо этого, другая группа исследователей среди 475 мальчиков с различной степенью умственной отсталости и аутизма обнаружили МЕСР2-мутацию лишь у одного, что свидетельствует о низкой частоте МЕСР2-мутаций у мальчиков с умственной отсталостью ( Yntema et al., 2002b ). Тем не менее, локус с мутацией A140V картирован в участке Xq27.3-Xq28, и является причиной несиндромальной умственной отсталости, сцепленной с хромосомой X - MRX79 .
