Аллели: доминантность, биохимическая основа
Установлены биохимические и молекулярно-генетические нарушения, вызывающие такие доминантные болезни , как семейная гиперхолестеринемия , амилоидоз , наследственный микросфероцитоз , несовершенный остеогенез , ретинобластома , нейрофиброматоз , синдром Марфана и болезнь Гентингтона .
Проявления мутантного гена могут быть обусловлены разными механизмами. Если половинного количества генного продукта недостаточно для нормального функционирования организма, то говорят о гаплонедостаточности . Она характерна для белков, регулирующих сложные цепи метаболических реакций, таких, как мембранные рецепторы и ферменты лимитирующих реакций, управляемые по механизму обратной связи (например, при семейной гиперхолестеринемии и аутосомно-доминантных порфириях ).
Иногда доминантная болезнь возникает в результате дупликации гена, как в случае гена РМР22 при болезни Шарко-Мари-Туса типа 1A , то есть организм реагирует на увеличение количества генного продукта на 50%.
При доминантно-негативных мутациях продукты мутантного аллеля нарушают функции продуктов нормального аллеля. Таков механизм возникновения аномалий сложных структурных белков , состоящих из многих компонентов (например, коллагенов при несовершенном остеогенезе или белков цитоскелета эритроцитов при наследственном микросфероцитозе и наследственном овалоцитозе ). Из-за доминантно-негативного действия некоторые миссенс-мутации более опасны, чем нулевые мутации (например, при несовершенном остеогенезе ).
Доминантный фенотип также возникает, когда в клетке происходит мутация единственной нормальной копии гена и синтез соответствующего белка прекращается (например, при ретинобластоме ). Хотя мутация является рецессивной, болезнь наследуется как доминантный признак.
Важно различать доминантные мутации, которые вызывают образование продуктов с новыми биологическими свойствами, оказывающих вредное влияние (например, при амилоидозе ), от тех, которые приводят к дефициту нормального продукта (например, при семейной гиперхолестеринемии и порфириях ). В первой группе восстановление нормального уровня генного продукта не устраняет влияние мутантного гена.
