Недостаточность (дефицит) альфа1-антитрипсина: общие сведения

Недостаточность (дефицит) альфа-1-антитрипсина ( MIM 107400 ) фенотипически проявляется развитием эмфиземы легких, бронхита, бронхоэктазией, дыхательной недостаточностью (Gadek J.E.,1983 ; Crystal R.G.,1990 ).  Наследуется недостаточность альфа-1-антитрипсина по аутосомно-рецессивному типу.

Существует множество изоформ альфа1-антитрипсина, кодируемых разными аллелями, и различающихся по электрофоретической подвижности в крахмальном геле  (в кислой среде). Выявлено 75 аллелей гена альфа1-антитрипсина , но заболевание проявляется только у обладателей аллелей Z и S. Большинство здоровых людей имеют генотип ММ; уровень альфа1-антитрипсина у них превышает 250мг. У обладателей ряда других аллелей уровень альфа1- антитрипсина в сыворотке снижен. Недостаточность альфа1- антитрипсина подозревают, если при электрофорезе сыворотки не обнаруживают альфа-глобулинов (в норме альфа1-антитрипсин составляет 90% этой фракции). Диагноз подтверждают с помощью прямого определения альфа1-антитрипсина.

В основе генетического дефекта лежит замена одного нуклеотида. Так, в аллеле Z гуанин заменен аденином, в результате чего в молекуле альфа1-антитрипсина глутаминовая кислота в положении 292 заменена лизином. У некоторых больных в гепатоцитах обнаруживают ШИК-позитивные шары. Примерно у 10% детей, гомозиготных по аллелю Z, отмечается тяжелое поражение печени, включая гепатит у новорожденных и прогрессирующий цирроз печени . Полагают, что 15-20% хронических гепатитов у грудных детей обусловлены недостаточностью альфа1-антитрипсина. У взрослых недостаточность альфа1-антитрипсина чаще всего приводит к мелкоузловому циррозу печени , который со временем может перейти в крупноузловой цирроз печени , протекает бессимптомно и иногда приводит к развитию печеночноклеточного рака . Частота поражения печени не зависит от частоты поражения легких.

Эмфизема легких чаще всего встречается у обладателей аллелей Z и S, а ее наиболее тяжелая форма - у гомозигот ZZ и SS. У этих гомозигот уровень альфа1-антитрипсина никогда не превышает 50 мг% и часто вообще не определяется. Уже в возрасте 20-40 лет у них развивается тяжелая панацинарная эмфизема с преимущественным поражением нижних долей легких. Клинически заболевание проявляется быстро нарастающей одышкой и незначительным кашлем ; у курильщиков на первый план выходят симптомы хронического бронхита .

В связи с тем, что в/в введение альфа1-антитрипсина гомозиготам ZZ нормализует содержание ингибиторов протеаз в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, а получение этого белка в больших количествах наладить несложно, в качестве основного метода профилактики эмфиземы легких при недостаточности альфа1-антитрипсина предлагается заместительная терапия. Заместительную терапию альфа1-антитрипсином сразу же стали широко применять, и проспективные контролируемые испытания оказались невозможными. Вероятно, ее эффективность со временем удастся оценить с помощью государственного регистра, где собирается вся информация о больных, получающих и не получающих заместительную терапию (если, конечно, эти группы окажутся сопоставимы).

Ингибитор протеаз альфа1-антитрипсин относится к белкам острой фазы воспаления . Его уровень в сыворотке повышается при воспалении и лечении эстрогенами .

Для гетерозигот MZ и MS характерен промежуточный уровень альфа-антитрипсина в сыворотке - от 50 до 250 мг. Следовательно, это заболевание наследуется аутосомно, кодоминантно. Может ли гетерозиготность быть причиной эмфиземы легких , окончательно не установлено, но вопрос этот крайне важен, поскольку доля гетерозигот среди населения составляет от 5 до 14%.

Механизм развития эмфиземы легких при недостаточности альфа1- антитрипсина неизвестен. Установлено, что альфа1-антитрипсин подавляет активность трипсина , эластазы и некоторых других протеаз. Эксперименты показали, что он защищает легочную ткань от протеаз, высвобождаемых лейкоцитами , и тем самым сохраняет структурную целостность эластина. Можно предположить, что к эмфиземе легких приводит хроническое воспаление (вследствие инфекции или загрязнения воздуха), поскольку при недостаточности альфа1-антитрипсина легочная ткань ничем не защищена от протеаз лейкоцитов , привлеченных в воспалительный очаг.

Протеазам лейкоцитов принадлежит ведущая роль в патогенезе эмфиземы легких не только у больных с недостаточность альфа1- антитрипсина. Имеется немало данных, что высвобождаемые нейтрофилами и альвеолярными макрофагами протеазы могут вызвать эмфизему легких даже при нормальном содержании ингибиторов протеаз в крови. Причина, возможно, кроется в том, что концентрация протеаз в тканях выше, чем концентрация ингибиторов протеаз, либо некоторые протеазы нечувствительны к ингибиторам или недоступны для них. От того, какая из указанных причин играет основную роль в патогенезе эмфиземы легких , будет зависеть судьба разрабатываемых в настоящее время препаратов - экзогенных ингибиторов протеаз.

Ссылки: