Взаимодействие клеток в реакциях клеточного иммунитета
Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется либо путем непосредственных контактных взаимодействий клеток с антигеном или друг с другом, в которых участвуют их поверхностные молекулы, либо же с помощью цитокинов , называемых "белками связи". В последнем случае последовательность событий распознавания начинается с момента связывания цитокина с клеточной поверхностью, которое активирует механизм внутриклеточной передачи сигнала, и заканчивается мобилизацией различных факторов транскрипции в ядре клетки. При этом каждый цитокин индуцирует различные механизмы передачи сигнала в зависимости от того, какую из активностей он проявляет - общую с другими цитокинами или специфическую, индивидуальную, - "свой" набор переносчиков сигнала и "свой" набор активаторов транскрипции. Таким образом, вместе с гормонами и нейромедиаторами цитокины составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез, регенерация тканей и иммунный ответ.
В определении эффекторных механизмов иммунного ответа важный этап составляет дифференцировка CD4 T-хелперов на субпопуляции: TH1 и TH2 . Обе эти субпопуляции различаются по набору (профилю) синтезируемых ими цитокинов , и от этого профиля зависит, какой из двух основных типов иммунного ответа будет реализован. У человека TH1-клетки, как правило, продуцируют ИФ-гамма , ФНО-бета и ИЛ-2 и участвуют в опосредованных клетками воспалительных реакциях. Некоторые из цитокинов, выделяемые TH1, обладают провоспалительной активностью, а также стимулируют цитотоксические клетки и T-эффекторы гиперчувствительности замедленного типа .
В противоположность TH1-клеткам клетки TH2 синтезируют ИЛ-4 , ИЛ-5 , ИЛ-6 , ИЛ-9 , ИЛ-10 и ИЛ-13 и усиливают образование антител , особенно класса IgE . В этом случае возможна стимуляция гиперпродукции антител и аллергических реакций . Помимо всего прочего, цитокины, выделяемые TH1, подавляют активность TH2, и наоборот.
Резюмируя, любой иммунный ответ развивается в направлении либо TH1-, либо TH2-типа.
На характер дифференцировки T-хелперов и, тем самым, на профиль цитокинов, определяющих тип ответа, могут влиять следующие факторы:
- профиль и количественное соотношение цитокинов, выделяемых под действием антигена ;
- доза антигена;
- антигенпрезентирующие клетки и выделяемые ими цитокины;
- генотип организма-хозяина и
- активность костимулирующих молекул и гормонов в месте взаимодействия антигена с T-хелперами.
Иммунный ответ не всегда строго поляризован по TH1- и по TH2-типу, так как, возможно, имеются и другие субпопуляции T-хелперов. Тем не менее роли этих двух типов ответа как в формировании протективного иммунитета, так в иммунопатологии принципиально различны. Поэтому для многих заболеваний характерно функционирование определенной субпопуляции T-хелперов. Так, органоспецифическая иммунопатология , острое отторжение аллотрансплантата , рецидивирующие спонтанные аборты и рассеянный склероз связаны с иммунным ответом TH1-типа. Напротив, все клоны T-клеток от больных атопической бронхиальной астмой , сенсибилизированных к пыльце растений , синтезируют, как и клоны больных системной красной волчанкой , цитокины TH2-профиля.
Цитотоксические T-клетки CD8 также дифференцированы на субпопуляции с различными профилями выделяемых ими цитокинов . Многие из этих клеток выделяют тот же набор цитокинов, что и клетки TH1 . Существуют также T-клетки CD8, выделяющие цитокины TH2 -типа. Эта субпопуляция выполняет регуляторные и супрессорные функции. Однако клетки обеих этих субпопуляций обладают цитотоксической активностью и поражают свои мишени путем высвобождения содержимого своих гранул.
Рассматривая реакции клеточного иммунитета, следует также учитывать, что первоначальная защитная реакция на любую инфекцию в значительной степени зависит от распознавания компонентов микробов особыми клеточными рецепторами, которые отличаются от антигенспецифичных рецепторов T- и B-клеток. Многочисленные микробные компоненты способны вызвать хемотаксис фагоцитов в очаг инфекции, что приводит к поглощению этих микроорганизмов. Последующее уничтожение фагоцитированных микробов не требует дополнительной активации фагоцитов. Этим процессам способствует независимая от антител альтернативная активация комплемента .
Другой независимый от антител и T-клеток механизм противомикробной защиты, весьма важный в начальной стадии, - это выделение цитокинов и хемокинов из макрофагов и прочих клеток. По-видимому, все инвазивные микробы содержат или выделяют молекулы, способные вызвать такой эффект. К наиболее сильным микробным активаторам высвобождения цитокинов относится липополисахарид (ЛПС) . Сложным образом ЛПС взаимодействует с мембраносвязанными рецепторами на поверхности лейкоцитов и, вероятно, эндотелиальных клеток , в результате чего происходит активация соответствующих эффекторных функций этих клеток.
Среди цитокинов, выделяемых макрофагами под действием микробных компонентов, особая роль принадлежит ФНО-альфа и ИЛ-12 . Высвобождаемые на ранней фазе иммунного ответа, эти и другие медиаторы выполняют три следующие функции:
- служат сигналами для эндотелиальных клеток, начинающих в результате их получения привлекать лейкоциты из кровотока;
- активируют фагоцитарные клетки в тканях, обеспечивая тем самым врожденную резистентность в тот период, когда еще только развивается T-клеточный иммунитет;
- служат одним из сигналов, предопределящих тип T-клеточного ответа - TH1 или TH2 . (Далее см. " Продолжение ").
Таким образом, выделяемые на самых ранних стадиях цитокины могут служить критерием, по которому легко определить тип последующего иммунного ответа. Это важный аспект клинической иммунологии, и в настоящее время он интенсивно разрабатывается.
Рассматривая механизмы избирательной активации возможных типов опосредованного клетками иммунного ответа, следует еще раз подчеркнуть, что T-хелперам принадлежит центральная роль в функциональных взаимодействиях между клетками, осуществляющими реакции клеточного иммунитета, которые происходят по следующея схеме.
Антигенперезентирующие клетки (АПК) представляют процессированный антиген T-хелперам. Распознавая определенные эпитопы антигена, эти клетки тем самым выбирают его в качестве своей мишени. Затем T-хелперы "выбирают" и активируют соответствующие эффекторные механизмы иммунного ответа; кроме того, они могут оказывать помощь B-клеткам в образовании антител и активировать или подавлять функции других эффекторных клеток, к которым относятся цитотоксические T-клетки , нормальные киллерные клетки (НК-клетки) , макрофаги , гранулоциты и зависимые от антител цитотоксические клетки. Эффекты T-хелперов во многих случаях опосредованы их собственными цитокинами , но непрямое воздействие T-хелперов через другие клетки, в частности макрофаги и их цитокины, также имеет значение. Как T-клетки , так и B-клетки , в свою очередь, находятся под контролем регуляторных T-супрессоров .
Таким образом, какие из эпитопов организма станут мишенью иммунного ответа, зависит прежде всего от T-хелперов, поскольку именно они взаимодействуют с антигенпрезентирующими клетками, несущими антигенные пептиды в ассоциации с молекулами MHC класса II . Однако, противодействуя инфекции, иммунная система должна сделать и второй, возможно еще более важный выбор - "решить" какой эффекторный механизм иммунного ответа необходимо использовать. Наиболее легко определяются три следующих:
- цитотоксическое действие T-клеток CD8+ или больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) ;
- активация макрофагов , регулируемая главным образом TH1 -клетками, и
- стимулируемый TH2 синтез антител и их действие в эффектах тучных клеток или эозинофилов .
Цитотоксическое действие клеток (клеточная цитотоксичность) является важным механизмом защиты, как уже упоминалось выше, против внутриклеточно локализованных возбудителей, таких как вирусы, некоторые бактерии и простейшие. При этом цитотоксическую активность проявляют несколько типов клеток - цитотоксические T-клетки (T-киллеры) , нормальные киллерные клетки (НК) и иногда К-клетки миелоидного ряда .
Нормальные киллеры (НК-клетки) , происходящие в основном из больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) , у человека составляют примерно 5% лимфоцитов периферической крови. Чаще всего они имеют фенотип CD3-CD16+CD56+CD94+ и гаметное (неперестроенное) расположение генов.
К БГЛ относятся и киллерные К-клетки миелоидного ряда , но, по-всей вероятности, использующие иные, нежели НК-клетки и T-киллеры, механизмы цитолиза.
Цитотоксические T-клетки своим рецептором ( ТКР ) распознают процессированный антиген, который представлен в ассоциации с молекулами MHC на клетке-мишени. Большинство T-киллеров относится к субпопуляции CD8+ и распознает антиген, презентированный в ассоциации с молекулами MHC класса I , но меньшая их часть (примерно 10%) относится к субпопуляции CD4+ и распознает антиген в ассоциации с молекулами MHC класса II .
При распознавании мишени нормальные киллерные клетки способны как к "положительному", так и к "отрицательному" распознаванию. В отличие от T-киллеров НК-клетки несут рецепторы подавления цитотоксичности ( KIR , англ. killer inhibitory receptor). При отрицательном распознавании взаимодействуя с молекулами MHC класса I на клетке-мишени, эти рецепторы дают сигнал торможения цитотоксической активности этой инфицированной клетки. Положительное распознавание происходит когда на клетках-мишенях отсутствует экспрессия молекул MHC, и взаимодействие НК-клеток с инфицированными клетками происходит с участием их собственных (НК-клеток) особых рецепторов, в частности CD2 и CD69 , или антител, с которыми они связываются через рецептор для Fc ( CD16 ). Связывание НК с антителами, образовавшими иммунные комплексы с антигенами на поверхности клеток-мишеней, интерпретируется как проявление киллерной клеточной активности, или антителозависимой клеточной цитотоксичности . К примеру вирусы герпеса пытаются избежать распознавание T-киллерами, подавляя экспрессию молекул MHC класса I на поверхности инфицированных клеток; однако в этом случае вирус распознают НК-клетки.
Следовательно, цитотоксические T-клетки (T-киллеры) и НК-клетки можно рассматривать как два взаимодополняющих инструмента иммунитета против вирусной инфекции тканей.
Для поражения мишени T-, НК- и К-клетки, таким образом, обладают несколькими механизмами воздействия:
- передача сигналов при непосредственном клеточном контакте через поверхностные структуры;
- непрямая сигнализация с помощью цитокинов и
- высвобождение содержимого гранул (в том числе перфорина и гранзимов ) вблизи цитоплазматической мембраны и ее повреждение.
Макрофаги принимают участие в иммунном ответе на всех его этапах. Во-первых, макрофаги осуществляют защитную реакцию организма в ранней стадии ответа на инфекцию до вступления в действие специфических механизмов иммунитета, зависимых от T- и B-клеток. Во-вторых, позже, функция макрофагов сводится к переработке (процессингу) и представлению (презентации) антигена. И наконец, в-третьих, в эффекторной стадии иммунного ответа распознавшие антиген T-клетки выделяют цитокины , активирующие макрофаги; активированные макрофаги вызывают воспаление и уничтожают микроорганизмы, а также опухолевые клетки .
В целом, активность макрофагов - это сложный феномен. Активированные фагоцитарные клетки приобретают повышенную способность уничтожать одни микроорганизмы, не затрагивая другие в силу множественности их эффекторных функций, с одной стороны, и, с другой, - большим разнообразием моноцитов и макрофагов по их свойствам: различной экспрессией молекул MHC класса II и Fc-рецепторов , профилю выделяемых цитокинов и продукции пероксидазы (хотя большинство исследователей считает, что все макрофаги принадлежат к одной клеточной линии, а наблюдаемые различия обусловлены последовательными стадиями их созревания и влияниями тканевого микроокружения). К тому же макрофаги могут быть не только активированы, но и дезактивированы. Подавление их функций способны вызвать простагландин E и отчасти глюкокортиоиды, фактор MDF (англ. macrophage deactivating factor), ИЛ-4 .
