Наследственные болезни нервной системы: классификация
Клиническая и генетическая классификация наследственных болезней нервной системы
Классификация наследственных болезней нервной системы традиционно основана на клинических и патофизиологических признаках. Многообразие симптомов, фенотипическая изменчивость, общность некоторых симптомов для многих болезней затрудняют построение такой классификации и не позволяют четко выделить нозологические формы. Картирование генов, а во многих случаях и выявление конкретных мутаций позволили уточнить классификацию. Например, клиническое деление нейрофиброматоза на типы I и II подкреплено тем, что они вызываются мутациями разных генов: гена, кодирующего белок-активатор ГТФазы и гена, кодирующего белок цитоскелета - мерлин (шванномин) . Напротив, открытие общего гена, мутации которого вызывают миопатию Дюшенна и миопатию Беккера , свидетельствует об общности патофизиологических механизмов этих болезней и стирает различие между ними.
При наследственных атаксиях сходные клинические проявления могут быть вызваны мутациями разных генов. В других случаях по-разному проявляются мутации одного гена. Например, Х-сцепленная семейная спастическая параплегия и Х-сцепленная врожденная гидроцефалия возникают в результате дефекта белка L1CAM , обеспечивающего межнейронные контакты.
Наследственные нервные болезни с картированными генами сгруппированы в табл. 363.1 преимущественно по клиническим и патоморфологическим признакам. Болезни, обусловленные мутациями митохондриальных генов, описаны в гл. " БОЛЕЗНИ МЫШЦ ". Крупные хромосомные аберрации и изменения числа хромосом ( анеуплоидии ) вызывают множество синдромов, обычно сопровождающихся умственной отсталостью (гл. " БОЛЕЗНИ МЫШЦ ").
Первая группа в табл. 363.1 - дегенеративные заболевания ЦНС . Общность их в том, что после периода нормального функционирования начинается процесс постепенного разрушения и гибели нейронов, этот процесс может затрагивать любые отделы нервной системы. Вторая группа - моногенные формы эпилепсии . Третья группа - нервно-мышечные болезни , при которых поражаются мотонейроны, нервно-мышечные синапсы либо сами мышцы. В четвертую группу объединены моногенные формы опухолей ЦНС . Пятая группа объединяет болезни, связанные с нарушением развития и миграции нейронов . Для каждой болезни указано, разработаны ли методы генодиагностики. В каждой группе есть болезни с разным типом наследования.
Аутосомно-доминантно наследуются, например, болезнь Гентингтона , семейные формы болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза , атрофическая миотония , болезнь Шарко-Мари-Туса , семейный гиперкалиемический периодический паралич , оливопонтоцеребеллярная атрофия , туберозный склероз .
Среди аутосомно-рецессивных болезней - атаксия Фридрейха , болезнь Вильсона , атаксия-телеангиэктазия , болезнь Тея-Сакса и другие лизосомные болезни .
К Х-сцепленным рецессивным относятся миопатия Дюшенна , Х-сцепленная бульбоспинальная амиотрофия (синдром Кеннеди) , синдром Кальмана , синдром ломкой Х-хромосомы .
Не соответствует менделевскому наследование по материнской линии при мутациях в митохондриальном геноме и наследование динамических мутаций, связанных с увеличением числа тринуклеотидных повторов .
Наследственные нервные болезни вызываются различными типами мутаций: делениями (большинство случаев миопатии Дюшенна ), вставками ( болезнь Гиппеля-Линдау типа 1 ), дупликациями ( болезнь Шарко-Мари-Туса типа 1A ), транслокациями, разрывающими ген ( нейрофиброматоз типа I ), точечными мутациями (в гене цитозольной супероксиддисмутазы при семейном боковом амиотрофическом склерозе ).
В результате точечных мутаций может происходить замена аминокислоты ( миссенс-мутации ) или образовываться терминирующий кодон, вызывающий преждевременное прекращение трансляции ( нонсенс-мутации ). Эти мутации называют статическими, поскольку они обычно стабильны в процессе мейоза и создают основу для классического менделевского наследования. В основе динамических мутаций лежит изменение числа тринуклеотидных повторов. С последними мутациями связано явление антиципации .
