Наследственные болезни: лечение, общие подходы
I. Ограничение потребления субстрата. При токсичности субстрата часто ограничивают его потребление. Этот подход используют при врожденных нарушениях аминокислотного обмена и врожденных нарушениях углеводного обмена . Сокращение потребления разветвленных аминокислот ( лейцина , изолейцина , валина ) препятствует развитию умственной отсталости при болезни кленового сиропа , вызванной недостаточностью дегидрогеназы разветвленных альфа-кетокислот . Такую диету назначают сразу после рождения пожизненно, но следят, чтобы потребление этих незаменимых аминокислот было достаточно для нормального развития. Заболевания, стимулирующие катаболизм белков , такие, как инфекции или травмы , затрудняют лечение, так как приводят к освобождению из эндогенных белков больших количеств токсичных для больного аминокислот. В этих случаях иногда необходима госпитализация для проведения инфузионной терапии или гемодиализа. При галактоземии вследствие недостаточности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы пожизненное ограничение потребления галактозы препятствует появлению симптомов - задержки развития , катаракты и умственной отсталости .
II. Использование альтернативных метаболических путей. При некоторых заболеваниях для выведения токсических метаболитов используют альтернативные метаболические пути. Эффективность этого подхода зависит от активности альтернативного пути и часто требует одновременного ограничения потребления соответствующего субстрата. Например, больным с нарушениями цикла мочевины назначают фенилацетат натрия / бензоат натрия . Фенилацетат связывается с эндогенным глутамином, а бензоат - с глицином, при этом образуются соответственно фенилацетилглутамин и гиппуровая кислота. При одновременном ограничении потребления белков фенилацетат натрия/бензоат натрия является эффективным средством против гипераммониемии . Аналогично, при органических ацидемиях назначают левокарнитин (связывается с накапливающимися эфирами КоА ), при цистинозе - меркаптамин (связывается с цистеином, препятствуя образованию малорастворимого цистина), при болезни Вильсона и гемохроматозе - пеницилламин (образует комплекс соответственно с медью или железом, способствуя выведению избытка этих металлов).
III. Подавление чрезмерно активных метаболических путей. Если из- за чрезмерной активности метаболического пути концентрация отдельного метаболита возрастает до токсической, ее можно уменьшить путем подавления активности соответствующего фермента. Однако это может вызвать накопление субстратов предшествующих реакций, которое организм должен хорошо переносить, чтобы лечение было успешным. Например, при подагре и других заболеваниях, при которых избыточный распад пуринов вызывает накопление уратов , подавление активности ксантиноксидазы аллопуринолом уменьшает образование мочевой кислоты и снижает риск острой мочекислой нефропатии и подагрического артрита . Накапливающийся при этом ксантин лучше растворим в воде, чем мочевая кислота, и обычно повышение его содержания переносится хорошо. У гетерозигот, несущих мутантный ген рецептора ЛПНП , назначение ловастатина уменьшает гиперхолестеринемию . Ловастатин подавляет активность ГМГ-КоА-редуктазы , которая катализирует лимитирующую раннюю стадию синтеза холестерина .
IV. Восполнение дефицита продукта реакции. Диетотерапия и медикаментозное лечение способны восполнить дефицит продукта ферментативной реакции при условии, что вводимое вещество достигает именно тех структур организма, где имеется этот дефицит. Так, заместительная гормональная терапия эффективна при многих врожденных нарушениях биосинтеза гормонов , например тиреоидных гормонов или кортикостероидов (при различных формах врожденной гиперплазии коры надпочечников ). Однако при альбинизме введение меланина не устраняет его дефицит в меланоцитах.
V. Активация дефектного фермента. Фермент можно активировать, если ему необходим кофактор в виде витамина и организм хорошо переносит этот витамин в высоких дозах. Такое лечение эффективно не при всех мутациях в гене витаминозависимого фермента . Чаще всего оно помогает при миссенс-мутациях , которые приводят к снижению сродства фермента к кофактору или дестабилизируют фермент, причем так, что стабильность можно частично восстановить за счет существенного повышения концентрации кофактора. Примерно у трети больных с гомоцистинурией вследствие недостаточности цистатионинсинтетазы , коферментом которой является пиридоксальфосфат , применение пиридоксина в высоких дозах (50-500 мг/сут) повышает активность фермента. Действительное увеличение активности фермента может быть невелико, но его достаточно для ускорения метаболизма по этому пути. Поскольку увеличение активности фермента приводит одновременно к ликвидации обоих последствий дефекта - накопления субстрата и дефицита продукта, - такое лечение практически полностью устраняет биохимические нарушения, и знание патогенеза заболевания становится менее насущным.
VI. Заместительная белковая терапия. Еще один подход заключается во введении экзогенного белка. При этом необходимо доставить белок в нужную структуру путем прямого введения или иным способом. Следовательно, этот метод применим к белкам крови и к белкам, способным проникать через стенки сосудов (например, пептидным гормонам ). Важные параметры - доступность, стабильность и иммуногенность белка. Иногда вводимый белок модифицируют. Например, аденозиндезаминазу конъюгируют с полиэтиленгликолем, что повышает ее стабильность, а глюкозилцерамидазу частично дегликозилируют, что обнажает остатки маннозы на поверхности белка и облегчает связывание с макрофагами, несущими рецепторы маннозы. Для получения в достаточном количестве чистого белка (например, соматропина, альфа1-антитрипсина или глюкозилцерамидазы) часто используют методы генной инженерии. Кроме того, это позволяет исключить заражение препарата вирусами, тогда как при выделении белка из природных источников такой риск неизбежен.
